徐建明教授解读，纳武利尤单抗治疗食管癌无论PD-L1表达均获益

近日，2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会首次公布了食管癌免疫治疗临床试验ATTRACTION-3 （后称ATT-3）的研究结果。基于该研究结果，在不可切除性晚期或复发性食管鳞状细胞癌二线治疗方面，纳武利尤单抗成为全球首个被证实可改善PD-L1非选择人群OS的免疫检查点抑制剂。更值得注意的是，该研究入组患者亚洲人群占比高达96%，这对全球食管癌发病率和死亡率最高的国家——中国而言，具有里程碑式意义。

ATTRACTION-3亮点荟萃:

无论PD-L1表达，均能获益：无论肿瘤PD-L1表达水平如何，接受纳武利尤单抗治疗的患者均可观察到总生存期延长

1年生存率，数据亮眼：与化疗相比，纳武利尤单抗延长中位总生存期2.5个月，近1/2患者经治1年后仍有生存获益

一旦起效，可持续获益：与化疗相比，纳武利尤单抗延长患者中位缓解持续时间3个月，是化疗组的近2倍

来自中国人民解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科徐建明教授就ATT-3进行了深度解读。他表示，在此之前，食管鳞癌领域已长期未有临床突破。ATT-3是全球首个针对食管鳞癌的III期临床研究，不仅样本量大，还以亚洲人群为主进行设计。因此，该研究成果对于中国食管鳞癌治疗具有“破冰”意义，甚至可能改变国内外权威指南的推荐。非常期待以纳武利尤单抗为代表的免疫肿瘤治疗能早日惠及更多中国食管癌患者。

历史新高！食管癌免疫治疗1年总生存率达47%

食管癌是具有显著中国特色的癌症之一。由于其生物学特性、治疗手段局限，中国食管癌患者的生存仍岌岌可危，晚期患者五年生存率甚至不足8%^{,，治疗需求亟待满足。ESMO首发的ATT-3的研究结果无疑交出了一份令人满意的答卷。}

ATT-3是一项多中心、随机、开放标签的全球III期临床研究，共纳入419例既往接受过氟嘧啶和含铂药物联合疗法难治或不可耐受的不可切除性晚期或复发性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，入组患者（不考虑PD-L1表达情况）1:1随机接受武利尤单抗或化疗（多西他赛或紫杉醇），主要研究终点为总生存期（OS）。

图：试验设计

1.无论PD-L1表达，均能获益

相比化疗组，纳武利尤单抗组的OS延长更有优势，包括不同的PD-L1表达亚组。ATT-3中PD-L1阳性和阴性的患者约各占一半：

在PD-L1阳性（≥1%）的人群：纳武利尤单抗降低了死亡风险（HR=0.69，95% CI: 0.51-0.94）；

在PD-L1阴性（<1%）的人群：该优势仍然存在（HR=0.84，95% CI: 0.62-1.14）。

基于该结果，在不可切除性晚期或复发性食管鳞状细胞癌二线治疗方面，纳武利尤单抗成为全球首个被证实可改善PD-L1非选择人群OS的免疫检查点抑制剂。

2.一年生存率，数据亮眼

纳武利尤单抗组的中位生存期（mOS）为10.9个月（95% CI：9.2-13.3），化疗组为8.4个月（95% CI：7.2-9.9）。在整个研究群体中，纳武利尤单抗组mOS延长2.5个月，死亡风险降低23%。

纳武利尤单抗组和化疗组的1年OS率分别为47% vs. 34%，18个月OS率分别为31% vs. 21%。这意味着12个月和18个月时纳武利尤单抗组有更多的幸存者，治疗1年后，每两个患者中有一个仍存活。

图：总生存数据

3.一旦起效，可持续缓解

两组的客观缓解率（ORR）分别为19%和22%，尽管两组ORR接近，但是纳武利尤单抗带来了更持久的缓解。纳武利尤单抗的中位缓解持续时间（mDoR）达到6.9个月，对比化疗组的3.9个月，“惊人”地延长了3个月，翻了近2倍。数据统计截止时，纳武利尤单抗组有7名患者仍有持续缓解，而化疗组仅有2名，免疫治疗生存获益显著的“拖尾效应”再次显现。

图：中位缓解持续时间

4.大幅降低严重不良反应

该试验中纳武利尤单抗的安全性与既往食管癌及其他实体瘤临床试验报道一致。与化疗相比，纳武利尤单抗治疗相关不良事件（TRAEs）较少，总发生率为66%，而化疗组达95%；纳武利尤单抗的大部分TRAEs为1级和2级，3-4级TRAEs发生率相较于化疗组降低3倍 （18% vs. 63%），且总体可控可逆。

5.显著改善生活质量

一项患者报告结局（PRO）的探索性分析显示，与化疗相比，纳武利尤单抗组的健康相关生活质量（HRQoL）总体显著改善。

图：PRO探索性分析

始自东方！ATTRACTION-3为亚洲人群量体裁衣

纵观全球，东西方食管癌发病率与死亡率差异巨大。中国是全球食管癌发病率和死亡率最高的国家^{。目前，我国每年新增食管癌病例约超}27万例，死亡病例约20万例，分别占全球49%和45%^{,，是全球食管癌发病率及死亡率最高的国家。}

ATT-3研究在设计之初就立足亚洲，充分考虑东方人群的特性。试验共入组419名患者，其中401例是来自日本、韩国、中国台湾等地区的亚洲患者，占比高达96%。

徐建明教授指出，“亚洲食管癌人群的主要发病因素与西方国家有显著差异。在西方国家，食管癌主要发病因素为反流性食管炎。而在中国，不健康的饮食习惯和抽烟则是主因。中西方食管癌在分子基因变异层面上存在着一定的差异。这些差异对后续治疗也会相应产生影响。”

“在既往相关试验中已经可以看出，免疫疗法治疗食管癌确实存在着一定的人种差异，在亚洲人群中表现更为出色。因此，ATT-3研究这样一份完全涵盖东方人群的答卷能够更好地证明免疫疗法在亚洲食管癌患者中的疗效。” 徐建明教授还表示称。

此外，就病理分型而言，我国约90%的食管癌患者为鳞癌，5 年生存率仅20.9%^{，而美国和欧洲}则以腺癌为主，鳞癌只占30%左右。ATT-3试验另一大设计亮点即入组患者全部为病理确诊为鳞癌或腺鳞癌的不可切除的晚期或复发性食管癌患者。

“食管癌的新药研发曾面临困难重重，数十年未能取得进展，尤其是针对东方人群，支持晚期食管鳞状细胞癌治疗决策的高质量数据更是少之又少。伴随ATT-3临床结果的公布，免疫检查点抑制剂有望为这类患者带来的全新的的希望。”徐建明教授指出，”ATT-3为预后通常不佳的晚期食管鳞状细胞癌患者提供了一个疗效显著、耐受性良好的单药方案，这对病例数占全球50%，超过90%食管癌为食管鳞癌的中国患者而言，意义重大。”

单药/联合并驾，一线/二线齐驱，I-O将重塑食管癌治疗格局

截至目前，多项临床研究已初步证实了PD-1抑制剂近期及远期的良好疗效，为半个世纪以来没有重大进展的食管癌治疗带来全新希望。

2019年，纳武利尤单抗单药首次被《CSCO食管癌诊疗指南》推荐为转移性食管癌二线及以上治疗的新选择。其更新基于的证据之一是II期ATTRACTION-1临床研究结果——纳武利尤单抗用于经氟尿嘧啶类/铂类/紫杉类药物治疗失败或不可耐受的晚期食管鳞癌患者，疗效显著且安全性可控可耐受。

在免疫肿瘤单药治疗获权威指南护航的同时，有关免疫联合治疗用于食管癌治疗的探索也在积极开展中。除了和传统化疗、靶向治疗的联合应用外，不同机制的免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂）亦有望通过联合实现优势互补，为晚期食管癌患者带来更佳的临床获益。

从I-II期临床试验CheckMate-032初步证实双免疫联合治疗（nivo+ipi）用于化疗难治性晚期食管癌的疗效和安全性，并确定nivo+ipi的最佳给药方案；到正在进行中的III临床试验CheckMate-648探索双免疫疗法（nivo+ipi）与免疫疗法联合化疗（nivo+chemo）一线治疗晚期、复发性或转移性食管鳞癌患者的安全性与有效性，纳武利尤单抗对于食管癌不同治疗模式下的探索从未止步。

“纳武利尤单抗单药治疗食管癌的疗效与安全性是值得肯定的。希望伴随创新药审评审批速度的加快，创新的免疫肿瘤治疗能尽快惠及广大中国食管癌患者。未来其可及性若能得到提高，我认为国内外临床指南对其的推荐还将进一步调整。”徐建明教授表示，“此外，也非常期待免疫联合疗法在食管癌领域临床研究能够不断迈进，尽快向一线挺进，为更多中国食管癌患者带来更多希望。”

“食”无前例，双“管”齐下。无论单药还是联用，免疫肿瘤治疗在食管癌的不断突破，将为中国食管癌治疗开启期待已久的“破冰”时刻。

注：纳武利尤单抗目前仅在中国获批非小细胞肺癌及头颈部鳞癌相关适应症。

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